safety

海外第Ⅲ相臨床試験（PALACE-1/2/3/4試験）
安全性

PALACE-4試験
PALACE-1/2/3試験（併合解析）
下痢及び悪心の発現時期（有害事象）

PALACE-4試験

PALACE-4試験における副作用又は有害事象発現状況は以下のとおりでした。

プラセボ対照期（0週時～24週時）
n(%)	プラセボ群^※1 (n=176)	オテズラ30mg 1日2回投与群^※2 (n=175)
副作用	25 (14.2)	58 (33.1)
主な有害事象（いずれかの群で5％以上発現）
悪心	4 (2.3)	28 (16.0)
下痢	3 (1.7)	21 (12.0)
頭痛	4 (2.3)	15 (8.6)
重篤な有害事象^※3	5 (2.8)	1 (0.6)
投与中止に至った有害事象^※4	4 (2.3)	6 (3.4)

16週時に早期離脱しなかった患者の0～24週までのデータ、及び16週目に早期離脱した患者の0～16週時までのデータが含まれる
早期離脱に関係なく、オテズラ30mg 1日2回投与群に無作為割付けされたすべての患者の0～24週時までのデータが含まれる
重篤な有害事象
・プラセボ群：糖尿病性壊疽、喀血、乾癬性関節炎、子宮内膜増殖症、瘢痕ヘルニア各1例（0.6%）
・オテズラ30mg 1日2回投与群：急性腎盂腎炎1例（0.6%）
2例以上に認められた投与中止に至った有害事象
・オテズラ30mg 1日2回投与群：頭痛3例（1.7%）、下痢、悪心各2例（1.1%）

PALACE-1/2/3試験（併合解析）

PALACE-1/2/3試験（併合解析）における有害事象発現状況は以下のとおりでした。

オテズラ投与期（0週時～260週時）
n(%)	オテズラ30mg 1日2回投与群^※2
n(%)	0～52週時 (n=721)	53～104週時 (n=520)	105～156週時 (n=443)	157～208週時 (n=401)	209～206週時 (n=364)
有害事象	526 (73.0)	316 (60.8)	287 (64.8)	238 (59.4)	179 (49.2)
主な有害事象（いずれかの期間で5％以上発現）
下痢	113 (15.7)	20 (3.8)	12 (2.7)	5 (1.2)	2 (0.5)
悪心	108 (15.0)	11 (2.1)	10 (2.3)	3 (0.7)	1 (0.3)
頭痛	75 (10.4)	17 (3.3)	12 (2.7)	8 (2.0)	2 (0.5)
上気道感染	60 (8.3)	27 (5.2)	24 (5.4)	22 (5.5)	21 (5.8)
鼻咽頭炎	41 (5.7)	31 (6.0)	20 (4.5)	27 (6.7)	24 (6.6)
重篤な有害事象	47 (6.5)	35 (6.7)	40 (9.0)	27 (6.7)	21 (5.8)
主な投与中止に至った有害事象（いずれかの期間で3例以上発現）
悪心	16 (2.2)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
下痢	15 (2.1)	1 (0.2)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.3)
頭痛	11 (1.5)	0 (0.0)	1 (0.2)	0 (0.0)	0 (0.0)
嘔吐	6 (0.8)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
めまい	4 (0.6)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
上腹部痛	3 (0.4)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
片頭痛	3 (0.4)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
疲労	3 (0.4)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)
死亡に至った有害事象	0 (0.0)	1 (0.2)^※2	0 (0.0)	2 (0.5)^※3,4	1 (0.3)^※5

オテズラ錠を投与された全ての患者
489日目の自動車事故
治験薬との関連はないと考えられる58歳女性における1224日目の脳卒中。患者には慢性虚血性心疾患、高血圧、アルコール依存症、心房細動の既往歴があった
治験薬との関連はないと考えられる70歳男性における1462日目の心不全。患者には虚血性心疾患、不整脈、心不全の既往歴があった
治験医師に治験薬との関連はないとされた前腹壁の壊死性筋膜炎、難治性低血圧ショック、急性腎不全。患者には糖尿病の既往歴があった

Kavanaugh A et al.：Arthritis Res Ther. 21：118, 2019より改変
https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

PALACE-1/2/3/4試験（併合解析）下痢及び悪心の発現時期（有害事象）

下痢、悪心、嘔吐、腹痛などの消化管障害は、PDE4阻害剤使用時にみられる事象であり、本剤の投与中にも発現することが報告されています。
また、市販後に重度の下痢の副作用が報告されています。
国内外の臨床試験において報告されたほとんどの下痢及び悪心は投与開始後2週間以内に発現し、4週間以内に消失しました。